一致性原则 - 白衣山猫
为什么一些通过了一致性评价的仿制药疗效却和原研药不一致？
@白衣山猫 (2024-09-12)
以前，有些病人在住院的时候，会和我说这种类似的话：“医生，我们家庭经济条件不好，能不能给我用便宜点的药？”
遇到这种病人和家属，我通常的回答就是：“我想，你们来医院主要是为了治好病而不是省钱吧？如果要省钱，不来医院最省钱了。所以，我作为医生，第一个原则是要把病治好，在这个基础上，我们才能考虑，如何来省钱。我会尽量在治好病的目标上，给你用最省钱的办法，这样可以吗？”可是，现在，我已经没法说这句话了，因为，医生对于给病人用什么药物，已经没有多大的选择。令人很沮丧的事实是，集采后，很多原研药，已经在医院里消失了。有些原研药，已经彻底在中国大陆市场上消失了。比如，促进排痰的治疗呼吸道感染经典用药氨溴索的原研药，已经彻底退出中国大陆市场了，我就是自费想用，也没地方买了。
集采中标的仿制药品，通过了药品一致性评价，这倒也没错，可是，我们医生在临床使用这种仿制药的时候，却发现，有不少仿制药，疗效和副作用，却不是那么一回事。就拿阿卡波糖这款药来说，我的几个亲属，原来用拜糖平，一天三次，一次一片，控糖效果非常好，也没什么副作用。但是用了集采后中标的国产的阿卡波糖以后，用了两倍的剂量，还是控制不好血糖。病人血糖忽高忽低，高的时候很吓人，低的时候出现低血糖，这样就很不安全。吃了仿制药的阿卡波糖，关键问题在于不但血糖控制不好，还出现全身奇痒。
作为医生，我知道，出现血糖忽高忽低的原因，就是药物剂型没有做好。出现皮肤痒，就是药品里面含有了一些让人过敏的杂质。也就是生产工艺上可能偷工减料了。最后，给病人改用了自费的拜糖平，血糖控制才良好，身上才不痒。好在，从去年开始，拜糖平又在集采的时候中标了，家人总算在医院里可以买到了。
为什么会出现药品一致性过了，在临床上的疗效，却没有见到一致性呢？美国食品药品监督管理局（FDA）规定，仿制药能否替代原研药，需要满足以下五个“一致性”条件：
1、按国际药品生产质量管理规范（GMP）来组织生产。
2、药学等效，具有与原研药相同的药物活性成分。
3、生物等效，相同试验条件下，药物成分被人体吸收的程度与速度一致。
4、临床等效，临床疗效一致。
5、提供适当的说明书。
上面五条也是国际上公认的仿制药“一致性原则”。但我国目前实行的一致性评价只做到第三步，也就是生物等效，而非临床等效，甚至有些药物第三步都没有完全达到。实际上，即使药物成分一致，辅料、生产工艺的不同，也会影响到药物在体内的溶解性、生物利用度与稳定性，乃至最终疗效。还有，就算药物成分完全一致，但是药物的空间构型不一样，疗效也是天差地别的。比如，氧氟沙星这个药物，左旋氧氟沙星的抗菌效果是普通构型药效的256倍。
仿制药品曾经通过了药品一致性评价测试的说法也没错，关键问题在于，通过测试以后，有人再去监管生产流程和药品质量吗？他们在大批量生产的时候，生产流程和当初通过一致性评价的时候一样吗？很多药品在通过一致性评价以后，为了降低生产成本，往往会改变辅料，会改变生产工艺！药品生产属地管辖，企业当地的药品监管部门，往往会批准企业改变辅料，改变生产工艺！甚至，有些企业根本就不会申报改变辅料和生产工艺。药名确实还是那个药名，但药已经不是通过一致性评价的那个药了。**药品一致性评价，往往成了药品一次性评价！**多做仿制药的厂家，多几道工序，把东西做好来，价格高一点也没问题。作为药品，为什么要偷工减料呢？我真是，怒其不争！
作为一个临床医生，我呼吁，药品的监管部门，在药品通过一致性评价以后，还要持续监管药品的整个生产和流通过程，不能让通过了一致性评价的药品，擅自去更改使用的辅料和生产工艺。只要药品生产企业改变了任何一个环节，那么，原先的药品的一致性评价就要作废，要重新做药品的一致性评价。我想，作为医生，提这个要求，重视合理的吧。可惜，目前，药品的监管还有漏洞，因此我自己如果要用药，我宁可自费去买，也要用原研药。
前几天，我需要用塞来昔布，我就是自费去药店买的西乐葆。药品是拿来救人命的，我们要用药，首先是要治病，不是省钱啊。
相关参考 国产药的症结在哪里？ - 袁越 (2018-07-09)
专利药经过了I-III期严格的临床试验的考验，其安全性和有效性是没问题的。但仿制药如果也要重新做临床试验的话，那就太浪费了，而且也没有必要。于是美国FDA在咨询了各路专家的意见后，认为“生物等效性试验”可以作为衡量的指标，这就为仿制药生产厂家节省了一大笔费用。
什么是“生物等效性”呢？解释起来其实很简单。专利药当中起作用的是小分子化合物，那么如果仿制药和专利药的这个小分子化合物在分子式和晶体结构等方面完全一样，它在血液中的动态行为也非常相似，那么我们就可以认为两者是生物等效的，不用再看疗效了。
修正案规定，仿制药只有通过了生物等效性试验的考验，才能作为专利药的替代品而被允许上市销售。反过来说，一种仿制药一旦通过了生物等效性试验的考验，我们就有理由相信它和专利药在疗效上是完全等价的，可以相互替代。
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前面讲了，生物等效性是判断仿制药质量的黄金标准，从技术上讲这个“生物等效性”涉及到两个部分，第一是那个起作用的小分子必须要一样，第二是小分子在血液中的行为要近似。下面我们分别来看看这两个方面。
专利药在申报专利的时候会把有效成分的分子式公开出来，但生产工艺则是保密的。合成有效成分可以照着分子式研发，要点在于合成小分子的一系列步骤中，如果哪一步提纯的不够好，或者反应得不完全，就会遗留下一些副产品，也就是一般人所说的“杂质”。这方面中国做的已经比较好，属于原料药出口大国。
将原料药必须和辅料相结合，变成固体制剂的生产工艺则是更为复杂的一个系统工程。这里有一个形象的比喻，制药好比蒸馒头，你可以用和人家一样的面粉，一样的酵母，一样的不锈钢蒸锅，但因为工艺不到位，最后很可能蒸出一锅死面疙瘩。以前中国药监局在评价仿制药质量的时候只看最终成分，一看是面粉，就通过了，可实际上两者相差很远。我们回顾一下历史就可以知道，中国的仿制药工业的毛病就出在郑筱萸身上。中国在2001年加入WTO，不能再偷人家专利药了，只能做仿制药。在郑筱萸的主持下，前药监局于2002年出台了中国第一部《药品注册管理办法》，从此中国仿制药行业进入了一个疯狂的时期，大家都在拼命申报项目，尽可能多拿批文，这股风潮一直持续到2006年中期达到了顶峰，短短4年的时间里前药监局批了太多的许可证，隐患就此埋下。后来的事情大家都知道，郑筱萸东窗事发，很快就被枪毙了。
现在看来这部《药品注册管理办法》漏洞百出。这个法虽然也要求口服固体制剂要做生物等效性试验，但标准定得很低，比较的对象也不固定。更关键的地方是，这个《药品注册管理办法》在仿制药申报与审批环节中留下了太多人为操作的空间，使得造假变得极为容易和便捷，厂家很容易蒙混过关，这就导致一大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业轻易地拿到了许可证。
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政府知道这事吗？当然知道，我前面说的那个2012年仿制药一致性评价就是政府对于这件事的一次纠错，可以说是一次历史的补课吧。但是我听说这次重新评价工作进行的很不顺利，因为大家心里都明白，要想动真格的，就必须砍掉一批不合格的药企。但是现在制药厂都是各地的利税大户，属于国企，雇佣了很多工人，你敢砍吗？一个业内人士跟我说过一个特好玩的比喻，说现在的政策是宁可让大家吃完晚饭上网骂娘，也不愿让他们吃完早饭上街骂娘。要是砍掉一大批地方制药厂，工人失了业，吃完早饭上街骂娘，谁负责？